Механизмы индуцированного химиотерапией окислительного повреждения митохондрий, ферроптоза и ускоренного клеточного старения в мышечных клетках

Кардиотоксичность и развитие миопатии ограничивают применение химиопрепаратов. Митохондрии служат важнейшей мишенью побочного действия этих препаратов, однако детали механизмов повреждения митохондрий и клеточной гибели исследованы недостаточно. Одним из возможных механизмов острой токсичности химиопрепаратов является ферроптоз ─ особая форма регулируемой некротической гибели, которая зависит от катализируемого ионами железа перекисного окисления липидов плазматической мембраны.

Наши предварительные эксперименты показали, что митохондриально-направленные антиоксиданты и редокс медиаторы с высокой эффективностью блокируют ферроптоз в некоторых клеточных моделях. В рамках данного проекта предполагается исследовать действие этих соединений на ферроптоз и на развитие секреторного фенотипа в мышечных клетках. Особый интерес представляет изучение направленного на митохондрии защитного действия известного антидиабетического средства, метформина, а также ряда индукторов транскрипционного фактора Nrf2. В качестве клеточных моделей будут использованы кардиомиобласты (линия H9c2), а также миобласты скелетных мышц (линии C2C12 и MB135). В этих моделях планируется исследовать способность доксорубицина, цисплатина и оксида мышьяка стимулировать ферроптоз и появление сенесцентных клеток с секреторным фенотипом, а также изменять морфологию и функциональные свойства митохондрий. Для выяснения возможной роли перекисного окисления липидов внутренней митохондриальной мембраны в повреждающем действии химиопрепаратов будут использованы разработанные нами новые митохондриально-направленные флуоресцентные зонды.

Цель проекта - изучение механизмов токсичности препаратов, применяемых для химиотерапии, а также поиск соединений, снижающих их токсичность.